Е.Е. Волков¹, А.П. Голощапов ¹, Р.Н. Мустафин ², С.Э. Ностаева ¹, Ю.В.Овчинников³

АНАЛИЗ АССОЦИАЦИИ АЛЛЕЛЕЙ ГЕНОВ CALCR, COL1A1, VDR, LCT С АСЕПТИЧЕСКИМ НЕКРОЗОМ ГОЛОВКИ БЕДРЕННОЙ КОСТИ

 

¹Общество с ограниченной ответственностью «Медицинский центр ХуанДи», 125252, Москва, ул. Песчаная, 2, стр.8 ;²Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет», 450003, г. Уфа, ул.Ленина, 3, ³ Филиал федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего образования «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» Министерства обороны Российской Федерации (г. Москва), 107392, Россия, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, 7.

 

Контактная информация ответственного автора: Волков Евгений Егорович – кандидат медицинских наук, профессор, главный врач ООО «Медицинский центр ХуанДи», e-mail: evolkov@femurhead.ru

For correspondence: Volkov Evgeniy Egorovich – MD, Ph.D., Professor, Chief Doctor, Medical Сenter HuanDi, e-mail: evolkov@femurhead.ru

 

Для цитирования: Волков Е.Е., Голощапов А.П., Мустафин Р.Н, Ностаева С.Э., Овчинников Ю.В. АНАЛИЗ АССОЦИАЦИИ АЛЛЕЛЕЙ ГЕНОВ CALCR, COL1A1, VDR, LCT С АСЕПТИЧЕСКИМ НЕКРОЗОМ ГОЛОВКИ БЕДРЕННОЙ КОСТИ. КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА.

For citation: Volkov E.E. , Goloshchapov A.P., Mustafin R.N., Nostaeva S.E. , Ovchinnikiv Y.V. THE ANALYSIS OF ASSOCIATION OF ALLELES OF GENES CALCR, COL1A1, VDR, LCT WITH ASEPTIC NECROSIS OF FEMORAL HEAD. CLINICAL MEDICINE. (In Russ.).

 

РЕЗЮМЕ

 

Асептический некроз головки бедренной кости – мультифакториальное заболевание, поражающее преимущественно людей трудоспособного возраста. Этиопатогенез заболевания до сих пор точно не установлен, в связи с чем отсутствуют стандарты своевременной диагностики и предупреждения болезни. В этой связи представляется целесообразным изучение полиморфизмов генов предрасположенности к болезни. Цель данной работы – анализ ассоциации аллельных вариантов генов, участвующих в костном метаболизме и остеогенезе у больных   асептическим некрозом головки бедренной кости: генов кальцитонинового рецептора (CALCR), α-1 цепи коллагена 1-го типа (COL1A1), рецептора витамина D (VDR) и лактазы (LCT). Для определения полиморфных маркеров было использовано пиросеквенирование.  Проведено определение частот аллельных вариантов в геномной ДНК 140 больных асептическим некрозом. Установлено более чем 2,5-кратное повышение риска развития болезни у носителей генотипического варианта G/G полиморфного локуса -3731 A/G (Cdx2) VDR (OR=2,57; 95% CI:1,44–4,59); при носительстве аллеля G  данного локуса  выявлен 2-кратный риск формирования асептического некроза (OR=1,99; 95% CI:1,24–3,18). Полученные данные позволяют предложить использовать определение полиморфизмов в локусе -3731 A/G (Cdx2) гена VDR для раннего выявления и профилактики асептического некроза головки бедренной кости.

Ключевые слова: асептический некроз головки бедренной кости; полиморфные локусы; гены CALCR, COL1A1, VDR, LCT.

 

SUMMARY

Aseptic necrosis of the femoral head is a multifactorial disease affecting mainly people of working age. The etiopathogenesis of the disease is still not exactly established, and therefore there are no standards for timely diagnosis and prevention of the disease. Therefore, there is no doubt that it is advisable to study the genetic markers of the disease. The aim of this work is to analyze the association of aseptic necrosis of the femoral head with allelic variants of genes associated with bone metabolism and osteogenesis: calcitonin receptor (CALCR), α-1 chain of collagen type 1 (COL1A1), vitamin D receptor (VDR), and lactase (LCT) genes. To determine the polymorphic markers were used pyrosequencing. The frequency of allelic variants in genomic DNA of 140 patients with aseptic necrosis was determined. The risk of disease development in carriers of genotypic variant G/G in polymorphic locus -3731 A/G (Cdx2) of VDR gene increase by more than 2.5 times (OR=2,57; 95% CI: 1.44–4.59); by carriers of allele G of the same locus we noted a 2-fold increase in the risk of aseptic necrosis (OR=1.99; 95% CI:1.24–3.18). The results obtained allow us to propose the use of the analysis of polymorphic variants of the locus -3731 A/G (Cdx2) of the VDR gene for the early detection and prevention of aseptic necrosis of the femoral head.

Keywords: Aseptic necrosis of femoral head; polymorphic loci; genes CALCR, COL1A1, VDR, LCT.

Список сокращений

АНГБК — асептический некроз головки бедренной кости

CALCR — ген рецептора кальцитонина

COL1A1 — ген α1цепи коллагена первого типа

LCT— ген лактазы

VDR — ген рецептора витамина D

 

Распространенность аваскулярного (асептического) некроза в головке бедренной кости (АНГБК) оценивается в пределах 1,2 – 4,7% всей ортопедической патологии данной локализации взрослого населения в мире. По оценкам специалистов, данное заболевание многофакторное, с несомненным вкладом генетической компоненты [1]. Патогенез АНГБК в настоящее время недостаточно изучен. В литературе представлен ряд исследований молекулярно-генетических маркеров АНГБК, которые, в перспективе, могут стать обоснованием этиопатогенеза болезни. В связи с этим, нами проанализированы возможные взаимозависимости АНГБК с аллельными и генотипическими вариантами полиморфизмов генов, транскрипты которых участвуют в остеогенезе и костном метаболизме:  гены кальцитонинового рецептора (CALCR) [2]; коллагена (α-1цепи I типа) (COL1A1) [3–6]; рецептора витамина  D (VDR) [7, 8] и лактазы (LCT) [9].

Ген CALCR (rs1801197) расположен в пределах короткого плеча хромосомы 7 (7q21.3) и кодирует рецепторные белки кальцитонина, которые локализованы на поверхности наружных мембран остеокластов, клеток печени и почек. Повышение экспрессии данных белков способствует подавлению функциональной активности остеокластов, что усиливает резорбцию костной ткани. Полиморфизм c.1377 C/T (rs1801197) в гене CALCR приводит к замещению аминокислоты полипептидной последовательности данного рецептора, что может влиять на взаимодействие с кальцитонином [2].

При экспрессии гена COL1A1 формируется специализированный структурный белок (α-1цепь коллагена I-го типа), который является основой около 30% межклеточного вещества в соединительной и 90% – в костной тканях. Ген COL1A1 локализован в хромосоме 17 (локус 17q21.33). В 5′ районе гена идентифицированы 3 полиморфных локуса: сайта инициации транскрипции Spl (+1245G/T, rs1800012), промотора (-997G/T, rs1107946 и -663IndelT, rs2412298) [10–13].

Ген ядерного рецептора (VDR), связывающего активный вариант витамина D (1,25 дигидроксихолекальциферол) локализован на 12q13.11. Исследование полиморфных аллелей этого гена – rs11568820 (Cdx2) и rs1544410 (BsmI) проводится с целью  анализа их ассоциаций с патологией костной ткани [14–16].

Лактазный ген LCT расположен на 2q21. Снижение активности лактазы генетически детерминировано и выражается в лактозной непереносимости человеком грудного молока млекопитающих.

Цель нашего исследования состояла в установлении частотных характеристик аллельных и генотипических вариантов генных полиморфизмов: c.1377 C/T – гена кальцитонинового рецептора CALCR; -1997G/T, -1663indelT и +1245 G/T (Sp1) COL1A1 – гена α-1 цепи коллагена I типа; -3731 A/G (Cdx2) и +283 G/A (BsmI) – рецепторного гена витамина D (VDR), а также -13910 C/T – лактазного гена (LCT), у больных с диагнозом АНГБК, с исследованием взаимозависимостей изученных полиморфизмов с риском формирования АНГБК.

 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

 

Нами проведено клиническое и молекулярно-генетическое обследование 140 больных с диагнозом АНГБК. Из них – 75 лиц женского и 65 – мужского пола. Все обследованные добровольно обратились за специализированной медицинской помощью в клинику по лечению аваскулярного некроза (ООО «Медицинский центр ХуанДи», Москва). Средний возраст составил для мужчин – 56,0 ± 1,6 лет, для женщин – 57,6 ± 1,5 лет. По этногенетической принадлежности группа обследованных лиц является однородной: все пациенты – русские, постоянно проживающие в пределах Центрального Федерального Округа Российской Федерации. Группы сравнения (контроля) были взяты на основании данных, приведенных в литературе, и включали русских, проживающих в Европейской части Российской Федерации [2, 9, 12, 13, 17].

Клинический диагноз АНГБК и остеопороза устанавливался на основании жалоб, данных анамнеза (травмы, дисплазии суставов, стрессы, физические перегрузки, злоупотребление алкоголем, курение, глюкокортикоидная терапия, системные заболевания, болезни крови, наличие низкоэнергетических переломов у пациента или у родителей, непереносимость молочных продуктов; у женщин – длительность постменопаузального периода, у мужчин – наличие проблем, связанных с низким уровнем тестостерона), объективного осмотра, интерпретации данных лабораторных и инструментальных методов обследования. Функциональную состоятельность суставов оценивали с помощью анкеты Harris Hip score.

Оценку минеральной плотности костной ткани осуществляли методом ультразвуковой денситометрии. При помощи прибора «Sunligt MiniOmni» (BeamMed. LTD, Израиль) проводили оценку данного параметра лучевой кости и проксимальной фаланги 3-го пальца недоминантной руки. Результаты денситометрии были представлены показателями SOS (speed of sound, м/с), значениями Т и Z критериев. Инструментальное исследование также проводилось методами рентгенографии тазобедренных суставов в 3-х проекциях (на спине, на животе, с отведением по Лаунштейну), а также компьютерной и магниторезонансной томографии.

При проведении лабораторного этапа исследования была использована венозная кровь пациентов, из лейкоцитарной массы которой на автоматизированном комбайне King FisherFlex (Thermo Scíentífíc) выделяли тотальную ДНК. Полиморфные локусы генов CALCR, COL1A1, VDR, LCT устанавливали методом ПЦР. При постановке реакции были использованы полимераза и буферный раствор, выпускаемые ООО «Лаборатория Изоген», Москва; олигонуклеотидные праймеры – ЗАО «Евроген», Москва. Постановка ПЦР проводилась на термоциклере «Eppendorf MasterCycler Nexus Gradient» (Германия). Исследование полиморфных вариантов ДНК-локусов проводили на основе программного пакета Pyro Mark Q 24 QIAGEN (Германия) методом пиросеквенирования на базе коммерческой диагностической лаборатории.

Принадлежность сравниваемых выборок к одной генеральной совокупности (т.е. отсутствие достоверных различий между частотами исследуемых полиморфизмов между выборками) оценивали на основании критерия χ² Пирсона с использованием программного пакета WinPepi (http://www.brixtonhealth.com/pepi4windows.html). В случае значимых различий между больными АНГБК и популяционным контролем, производили расчет коэффициентов (odds ratio – OR) соотношения шансов [2], учитывая 95% доверительный интервал, или 95% CI. Значение коэффициента OR равное 1 свидетельствует, что ассоциация ДНК-маркера с риском развития патологии отсутствует; при значениях показателя OR отличных от 1 делают вывод о повышенном или пониженном риске развития АНГБК. Показатель OR определяли с использованием калькулятора статистики (http://test.tapotili.ru/calculator.php).

 

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

 

Изучение  частотного распределения  аллельных и генотипических полиморфизмов в локусе c.1377 C/T (rs1801197) CALCR у лиц с подтвержденным диагнозом АНГБК и в контрольной выборке показало отсутствие статистически значимых различий (табл. 1).

Прямая ДНК-диагностика лактазной недостаточности основана на анализе связанного с генетически детерминированной недостаточностью лактазы однонуклеотидного полиморфизма (С/Т-13910  в регуляторном участке LCT (rs4988235)) [9]. Частотный анализ (табл.1) распределения аллельных и генотипических форм полиморфного локуса C/T-13910 гена LCT в группе пациентов с АНГБК и контрольной популяционной группе достоверных различий не показал.

Таблица 1

Аллельные и генотипические частоты полиморфных локусов генов CALCR (c.1377 C/T (rs1801197)) и LCT(C/T-13910 (rs4988235))

в группе лиц с диагнозом АНГБК и в контрольной популяционной выборке

Группы и количество индивидов (n)	Полиморфныйлокус	Частоты аллелей (в %)			Генотипы и их частоты(в %)
	c.1377 C/T (rs1801197) гена CALCR	Т	С	χ2;df=1	TT	TC	CC	χ2;df=2
Популяционная выборка (84)*		73,7	26,3	0,12P=0,73	53,5	40,5	6,0	0,56P=0,76
Лица с диагнозом АНГБК (140)		75,3	24,7		57,1	35,7	7,1
Популяционная выборка (n=112)**	C/T-13910 гена LCT (rs4988235)	С	Т	χ2;df=1	CC	CT	TT	χ2;df=2
		72,7	27,3	0,53P=0,46	53,6	38,7	8,0	1,48P=0,48
Лица с диагнозом АНГБК (140)		69,4	27,3		45,7	46,4	7,9

 

Примечание: * данные взяты из источника [2] ** данные взяты из источника [9].

При частотном анализе полиморфизмов в гене COL1A1:-1997G/T (rs1107946), -1663IndelT (rs2412298) и +1245 G/T (Sp1) (rs1800012) у больных АНГБК и в группах контроля статистически достоверные различия не установлены (табл. 2).

 

Таблица 2

Аллельные и генотипические частоты полиморфных локусов гена COL1A1 в группе лиц с диагнозом АНГБК и в контрольной популяционной выборке

Группы	Полиморфныйлокус	Аллели и их частоты(в %)			Генотипы и их частоты (в %)
Популяционная выборка (n=197)*	-1997G/T (rs1107946)	G	T	df=1;χ2	GG	GT	TT	df=2;χ2
		81,3	18,7	0,53P=0,47	65,3	31,0	3,7	1,17P=0,056
Лица с диагнозом АНГБК (n=140)		78,3	21,7		60,0	35,7	4,3
Популяционная выборка (n=197)*	-1663IndelT (rs2412298)	I	D	df=1;χ2	II	ID	DD	df=2;χ2
		84,8	15,2	0,19P=0,89	71,1	26,5	2,4	1,21P=0,55
Лица с диагнозом АНГБК (n=140)		84,3	15,7		72,1	23,6	4,3
Популяционная выборка (n=174)**	+1245 G/T (Sp1) (rs1800012)	G	T	df=1;χ2	GG	GT	TT	df=2;χ2
		83,2	16,8	0,37P=0,54	67,8	29,3	2,9	0,54P=0,76
Лица с диагнозом АНГБК (n=140)		80,8	19,2		65,7	30,0	4,3

 

Примечание: * данные взяты из источника [13] ** данные взяты из источника [14]

 

Генотипы GG, AG и AA полиморфного локуса -3731 A/G (Cdx2) гена VDR (rs11568820), кодирующего рецепторный белок к витамину D у больных АНГБК достоверно отличались от таковых в популяционном контроле: соответственно, 67,1, 28,6, 4,3% и 44,9, 48,9 и 6,2% (χ²=10,42; df=2, p=0,005). Вероятность формирования АНГБК возрастает более чем в 2,5 раза при носительстве варианта генотипа G/G гена VDR (OR=2,57; 95% CI:1,44–4,59). У носителей аллели G в группе лиц с диагнозом АНГБК выявлен повышенный риск формирования асептического некроза тазобедренного сустава (OR=1,99; 95% CI:1,24 – 3,18): процент носителей G аллели в этой группе составил 82,3 и статистически значимо превышал таковое значение контрольной группы (69,4%) (χ²=8,26; р=0,004, df=1).

При проведении статистического анализа (табл. 3) установлена однородность аллельных и генотипических частот полиморфного локуса +283 G/A (BsmI) гена VDR в выборках лиц с диагнозом АНГБК и популяционного контроля.

Таблица 3

Аллельные и генотипические частоты полиморфных локусов гена VDR в группе лиц с диагнозом АНГБК и в контрольной популяционной выборке

 

Группы и количество индивидов (n)	-3731 A/G (Cdx2) (rs11568820)
	Частоты аллелей, %				Частоты генотипов, %
	G	A	χ2;df=1		GG		AG	AA	χ2;df=2
Популяционная выборка (250)*	69,4	30,6	11,42P<0,001		44,9		48,9	6,2	22,69P<0,001
Лица с диагнозом  АНГБК (140)	82,3	17,7			67,1		28,6	4,3
Популяционная выборка (197)**	+283 G/A (BsmI) (rs1544410)
	G	A		χ2;df=1		GG	AG	AA		χ2;df=2
	72,2	27,8		3,19P=0,07		51,0	41,7	7,3		5,49P=0,06
Лица с диагнозом  АНГБК (140)	63,6	36,4				42,9	42,1	15,0

Примечание: * данные взяты из источника [17]; ** данные взяты из источника [13]

 

Изменение структуры кальцитониновых рецепторов мембран остеокластов, клеток печени, почек и др. тканей оказывает влияние на их функциональную активность. Носители аллели Т полиморфизма c.1377 C/T (rs1801197) кальцитонинового гена рецепторных мембранных белков CALCR характеризуются большей степенью костной резорбции [2]. В ходе проведенного исследования, различий в частотах генотипов и аллелей данного гена между группами пациентов с АНГБК и контрольной не установлено.

Повышенная активность фермента лактазы характерна для лиц с генотипами CT или TT полиморфного локуса C/T-13910 гена лактазы LCT (rs4988235); у лиц с генотипами СC наблюдается снижение его активности. В ряде исследований была выявлена ассоциация низкой активности лактазы со снижением минеральной плотности костной ткани, что связано с алиментарной недостаточностью молочного кальция [9]. В нашем исследовании достоверные различия при сравнении распределения частот аллелей и генотипов полиморфного локуса C/T-13910 гена LCT в группах больных АНГБК и популяционной выборке не установлены.

Известно о сцепленности полиморфизмов -1663IndelT и -1997G/T гена COL1A1. Полиморфизм Sp находится в тесном неравновесии по сцеплению с данными полиморфными локусами, как с каждым по отдельности, так и совместно друг с другом, оказывая прямое влияние на минеральную плотность костной ткани [5]. В полиморфном локусе -1997G/T, по литературным данным аллель, G повышает вероятность нарушений обмена кальция в организме, способствуя утрате механической прочности костной ткани и формированию тяжёлой формы остеопороза [3–5]. В ряде работ по изучению полиморфизма rs1800012 (Sp1), показано, что носительство аллели Т (аналога аллели s) обуславливает структурные нарушения коллагеновых волокон и способствует развитию остеопороза [6]. В нашем исследовании изменений в частотах аллелей и генотипов полиморфных локусов +1245 G /T (Sp1), -1663IndelT и -1997G/T между лицами с патологией и группы популяционного контроля не выявлено.

Аллель A полиморфизма rs1544410 (BsmI) гена VDR связан со стимуляцией его экспрессии, что вызывает повышение сывороточного уровня 1,25 дигидоксихолекальциферола, относительно аллели G [7, 14 – 16]. В ряде работ, посвященных исследованиям полиморфизма rs11568820 (Cdx2) было отмечено, что носители мутантной аллели A более устойчивы к потере кальция. Это, вероятно, связано с усилением транскрипции белков, осуществляющих транспорт кальция. Это объясняет предотвращение потери минеральной плотности костной ткани при сниженном поступлении кальция [7, 8, 17].

У пациентов с АНГБК генотипические частоты AA, GG, AG и AA в полиморфном локусе -3731 A/G (Cdx2) VDR (rs11568820) достоверно отличаются от таковых лиц из группы популяционного контроля: 4,3, 28,6, 67,1% и 6,2, 48,9 и 44,9%, соответственно (χ²=10,42; df=2, p=0,005) (табл . 3). Полученные данные показывают, что при наличии генотипа G/G в гене VDR риск развития АНГБК возрастает более чем в 2,5 раза (OR=2,57; 95% CI: 1,44–4,59). Повышенная вероятность развития АНГБК ассоциирована с носительством аллели G (OR=1,99; 95% CI:1,24–3,18). Частота носительства аллели G среди лиц с АНГБК была выше таковой выборки популяционного контроля: 82,3% и 69,4%, соответственно (χ²=8,26; р=0,004, df=1).

Установлено, что у лиц из группы больных АНГБК и лиц из популяционной выборки частоты аллелей и генотипов полиморфного локуса +283 G/A (BsmI) гена VDR достоверно не отличаются.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

 

При анализе распределения аллельных и генотипических частот в полиморфных локусах генов CALCR: c.1377 C/T, COL1A1: +1245 G/T (Sp1), -1663indelT и -1997G/T, VDR:+283 G/A (BsmI), LCT: -13910 C/T, достоверных различий не установлено. Было обнаружено, что риск развития АНГБК в 2,5 раза выше популяционного при генотипе G/G полиморфного локуса -3731 A/G (Cdx2) в гене VDR (OR=2,57; 95% CI: 1,44–4,59). В группе лиц с диагнозом АНГБК носительство аллели G ассоциировано с повышенным риском формирования асептического некроза головки тазобедренного сустава (OR=1,99; 95% CI:1,24 –3,18): процент носителей G аллели в этой группе составил 82,3 и статистически значимо превышал таковое значение контрольной группы (69,4%) (χ²=8,26; р=0,004, df=1).

Полученные результаты свидетельствуют о возможности определения наследственной предрасположенности к развитию АНГБК у пациентов с заболеванием опорно-двигательного аппарата и, следовательно, возможности своевременного проведения профилактики данного заболевания.

 

Литература

 

1. Ахтямов И.Ф., Коваленко А.Н., Анисимов О.Г., Закиров Р.Х. Лечение остеонекроза головки бедра. Казань: Изд-во «Скрипта», 2013.
2. Москаленко, М.В., Асеев М.В., Котова С.М., Баранов В.С.. Анализ ассоциации аллелей генов COL1A1, VDR и CALCR с развитием остеопороза. Экологическая генетика. 2004;II(1):38–43. [Moskalenko M.V., Aseev M.V., Kotova S.M., Baranov V.S. Analiz associacii allelej genov COL1A1, VDR i CALCR s razvitiem osteoporoza. Jekologicheskaja genetika. – Ecological genetics. 2004;II(1):38 –43. (In Russ.)].
3. Lau J., Iannidis J.P., Shmid C.H. Quantitative synthesis in systematic reviews. Ann. Intern. Med. 1997;127(9):820–826.
4. Ralston S.H. Genetic markers of bone metabolism and bone disease. Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. 1997;227:114–121. https://doi: 10.3109/00365519709168317.
5. Berg J.P., Lehmann E.H., Stakkestad J.A., Haug E., Halse J. The Spl binding site polymorphism in the collagen type I alpha 1 (COL1A1) gene is not associated with bone mineral density in healthy children, adolescents, and young adults. Eur. J. Endocrinol. 2000;143(2):261–265.
6. Mann V., Hobson E.E., Li B., Stewart T.L., Grant S.F., Robins S.P., Aspden, R.M., Ralston S.H. A COL1A1 Sp1 binding site polymorphism predisposes to osteoporotic fracture by affecting bone density and quality. J. Clin. Invest. 2001;107(3):899–907. https://doi: 10.1172/jci10347.
7. Ji G.R., Yao M., Sun C.Y., Li Z.H., Han Z. BsmI, TaqI, ApaI and FokI polymorphisms in the vitamin D receptor (VDR) gene and risk of fracture in Caucasians: a meta-analysis. Bone. 2010;47(3):681–686. https://doi.org/10.1016/j.bone.2010.06.024.
8. Gang Q., Dong Z., Zeng P., Mingwei L., Xiaobo L. Association of vitamin D receptor BsmI gene polymorphism with risk of osteoporosis: a metaanalysis of 41 studies. Mol. Biol. Rep. 2013;40(1):497–506.
9. Соколова М.В., Васильев Е.В., Козлов А.И., Ребриков Д.В., Сенкеева С.С., Кожекбаева Ж.М., Люндуп А.В., Свечникова Н.С., Огурцов П.П., Хуснутдинова Э.К., Янковский Н.К., Боринская С.А. Полиморфизм C/T-13910 регуляторного участка гена лактазы LCT и распространенность гиполактазии в популяциях Евразии. Экологическая генетика. 2007;5(3):25–34. [Sokolova M.V., Vasil’ev E.V., Kozlov A.I., Rebrikov D.V., Senkeeva S.S., Kozhekbaeva ZH.M., Lyundup A.V., Svechnikova N.S., Ogurcov P.P., Husnutdinova E.K., Yankovskij N.K., Borinskaya S.A. Polimorfizm C/T-13910 reguljatornogo uchastka gena laktazy LCT i rasprostranennost’ gipolaktazii v populjacijah Evrazii. Jekologicheskaja genetika. – Ecological genetics. 2007;5(3):25–34. (In Russ.)].
10. Grant S.F., Reid D.M., Blake G., Herd R., Fogelman I., Ralston S.H. Reduced bone density and osteoporosis associated with a polymorphic Sp1 binding site in the collagen type I alpha 1 gene. Nat. Genet. 1996;14(2):203–205.
11. Garcia-Giralt N., Nogués X., Enjuanes A., Puig J., Mellibovsky L., Bay-Jensen A., Carreras R., Balcells S., Díez-Pérez A., Grinberg D. Two new single-nucleotide polymorphisms in the COLIA1 upstream regulatory region and their relationship to bone mineral density. J. Bone and Mineral Research. 2002;17(3):384–393.
12. Хусаинова Р.И., Селезнева Л.И., Валиев Р.Р., Хуснутдинова Э.К. Изучение молекулярно-генетических основ развития постменопаузального остеопороза в Волго-Уральском регионе. Медицинская генетика. 2009;86(8):12–19. [Husainova R.I., Selezneva L.I., Valiev R.R., Husnutdinova E.K. Izuchenie molekuljarno-geneticheskih osnov razvitija postmenopauzal’nogo osteoporoza v Volgo-Ural’skom regione. Medicinskaja genetika. – Medical Genetics. 2009;86(8):12–19.
13. Генетический паспорт –основа индивидуальной предиктивной медицины. Под. ред. В.С. Баранова. Спб.: Изд-во Н-Л, 2009.[ Geneticheskij passport – osnova individual’noj prediktivnoj mediciny. Pod. red. V.S. Baranova. Spb.: Izd-vo N-L, 2009. (In Russ)].
14. Uitterlinden A.G., Fang Y., Van Meurs J.B., Pols H.A., Van Leeuwen J.P. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms. Gene. 2004;338(2): 143–156. https://doi.org/10.1016/j.gene.2004.05.014.
15. Palomba S., Orio F., Russo T., Falbo A., Tolino A., Manguso F., Nunziata V., Mastrantonio P., Lombardi G., Zullo F. BsmI vitamin D receptor genotypes influence the efficacy of antiresorptive treatments in postmenopausal osteoporotic women. A 1-year multicenter, randomized and controlled trial. Osteoporos. Int. 2005;16(8):943–952. https:// doi: 10.1007/s00198-004-1800-5.
16. Filus A., Trzmiel A., Kuliczkowska-Płaksej J., Tworowska U., Jedrzejuk D., Milewicz A., Medraś M. Relationship between vitamin D receptor BsmI and FokI polymorphisms and anthropometric and biochemical parameters describing metabolic syndrome. Aging Male. 2008;11(3):134–139. https://doi.org/10.1080/13685530802273426
17. Базилевская Е.М., Якубова И.Ш., Топанова А.А. Оценка генетической предрасположенности молодых жителей г. Санкт-Петербурга к заболеваниям, связанным с нарушением обмена кальция. Клинические и экспериментальные исследования. 2014; 52(3):96–99. [Bazilevskaja E.M., Jakubova I.Sh., Topanova A.A. Ocenka geneticheskoj predraspolozhennosti molodyh zhitelej g. Sankt-Peterburga k zabolevanijam, svjazannym s narusheniem obmena kal’cija. Klinicheskie i jeksperimental’nye issledovanija. –Preventive and Clinical Medicine. 2014;52(3):96–101 (In Russ.)].

 

References

 

1. Ahtyamov I.F., Kovalenko A.N., Anisimov O.G., Zakirov R.H.. Lechenie osteonekroza golovki bedra. Kazan’: Izd-vo «Skripta», 2013. (In Russ.).
2. Moskalenko M.V., Aseev M.V., Kotova S.M., Baranov V.S. Analiz associacii allelej genov COL1A1, VDR i CALCR s razvitiem osteoporoza. Jekologicheskaja genetika. – Ecological genetics. 2004;II(1):38 –43. (In Russ.).
3. Lau J., Iannidis J.P., Shmid C.H. Quantitative synthesis in systematic reviews. Ann. Intern. Med. 1997;127(9):820–826.
4. Ralston S.H. Genetic markers of bone metabolism and bone disease. Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. 1997;227:114–121. https://doi: 10.3109/00365519709168317.
5. Berg J.P., Lehmann E.H., Stakkestad J.A., Haug E., Halse J. The Spl binding site polymorphism in the collagen type I alpha 1 (COL1A1) gene is not associated with bone mineral density in healthy children, adolescents, and young adults. Eur. J. Endocrinol. 2000;143(2):261–265.
6. Mann V., Hobson E.E., Li B., Stewart T.L., Grant S.F., Robins S.P., Aspden, R.M., Ralston S.H. A COL1A1 Sp1 binding site polymorphism predisposes to osteoporotic fracture by affecting bone density and quality. J. Clin. Invest. 2001;107(3):899–907. https://doi: 10.1172/jci10347.
7. Ji G.R., Yao M., Sun C.Y., Li Z.H., Han Z. BsmI, TaqI, ApaI and FokI polymorphisms in the vitamin D receptor (VDR) gene and risk of fracture in Caucasians: a meta-analysis. Bone. 2010;47(3):681–686. https://doi.org/10.1016/j.bone.2010.06.024.
8. Gang Q., Dong Z., Zeng P., Mingwei L., Xiaobo L. Association of vitamin D receptor BsmI gene polymorphism with risk of osteoporosis: a metaanalysis of 41 studies. Mol. Biol. Rep. 2013;40(1):497–506.
9. Sokolova M.V., Vasil’ev E.V., Kozlov A.I., Rebrikov D.V., Senkeeva S.S., Kozhekbaeva ZH.M., Lyundup A.V., Svechnikova N.S., Ogurcov P.P., Husnutdinova E.K., Yankovskij N.K., Borinskaya S.A. Polimorfizm C/T-13910 reguljatornogo uchastka gena laktazy LCT i rasprostranennost’ gipolaktazii v populjacijah Evrazii. Jekologicheskaja genetika. – Ecological genetics. 2007;5(3):25–34. (In Russ.).
10. Grant S.F., Reid D.M., Blake G., Herd R., Fogelman I., Ralston S.H. Reduced bone density and osteoporosis associated with a polymorphic Sp1 binding site in the collagen type I alpha 1 gene. Nat. Genet. 1996;14(2):203–205.
11. Garcia-Giralt N., Nogués X., Enjuanes A., Puig J., Mellibovsky L., Bay-Jensen A., Carreras R., Balcells S., Díez-Pérez A., Grinberg D. Two new single-nucleotide polymorphisms in the COLIA1 upstream regulatory region and their relationship to bone mineral density. J. Bone and Mineral Research. 2002;17(3):384–393.
12. Husainova R.I., Selezneva L.I., Valiev R.R., Husnutdinova E.K. Izuchenie molekuljarno-geneticheskih osnov razvitija postmenopauzal’nogo osteoporoza v Volgo-Ural’skom regione. Medicinskaja genetika. – Medical Genetics. 2009;86(8):12–19.
13. Geneticheskij passport – osnova individual’noj prediktivnoj mediciny. Ed. V.S. Baranov. Spb.: Izd-vo N-L, 2009. (In Russ).
14. Uitterlinden A.G., Fang Y., Van Meurs J.B., Pols H.A., Van Leeuwen J.P. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms. Gene. 2004;338(2): 143–156. https://doi.org/10.1016/j.gene.2004.05.014.
15. Palomba S., Orio F., Russo T., Falbo A., Tolino A., Manguso F., Nunziata V., Mastrantonio P., Lombardi G., Zullo F. BsmI vitamin D receptor genotypes influence the efficacy of antiresorptive treatments in postmenopausal osteoporotic women. A 1-year multicenter, randomized and controlled trial. Osteoporos. Int. 2005;16(8):943–952. https:// doi: 10.1007/s00198-004-1800-5.
16. Filus A., Trzmiel A., Kuliczkowska-Płaksej J., Tworowska U., Jedrzejuk D., Milewicz A., Medraś M. Relationship between vitamin D receptor BsmI and FokI polymorphisms and anthropometric and biochemical parameters describing metabolic syndrome. Aging Male. 2008;11(3):134–139. https://doi.org/10.1080/13685530802273426
17. Bazilevskaja E.M., Jakubova I.Sh., Topanova A.A. Ocenka geneticheskoj predraspolozhennosti molodyh zhitelej g. Sankt-Peterburga k zabolevanijam, svjazannym s narusheniem obmena kal’cija. Klinicheskie i jeksperimental’nye issledovanija. –Preventive and Clinical Medicine. 2014;52(3):96–101 (In Russ.).

 

Овчинников Юрий Викторович – филиал ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия  им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, Москва, Россия, начальник кафедры терапии неотложных состояний, доктор медицинских наук, доцент; тел.: 89167147987; email: ovchinnikov.munkc@mail.ru

Yuriy V. Ovchinnikov, M. D., Sc. D. (Medicine), Branch of the S. M. Kirov Military Medical Academy the Russian Defense Ministry, Moscow, Russia, head of the Department of therapy of emergency conditions, docent; Tel.: + 89167147987; email: ovchinnikov.munkc@mail.ru